Теоброми́н (от лат. Theobroma cacao «какао») — алкалоидпуринового ряда, изомерентеофиллину. Бесцветные кристаллы горького вкуса, нерастворимые в воде. Метилксантиновый психостимулятор[1].
Нахождение
Основным источником теобромина служит какао-дерево, произрастающее в тропических регионах Южной Америки: в какао-бобах концентрация алкалоида составляет приблизительно 3,3%. Вещество также содержится в орехах кола, гуаране, чае и падубе чайном[2].
История
Впервые выделен А. А. Воскресенским в 1841 году из семян какао, или какао-бобов[4]. Точный состав и гомология с кофеином была установлена в 1847 году Карлом Эдуардом Глассоном из Санкт-Петербурга в докторской диссертации «О составе теобромина и некоторых его соединений»[5], защищённой в Гиссенском университете. Синтетически был получен Германом Фишером в 1882 году алкилированием йодистым метилом свинцовой соли ксантина C5H2PbN4О2. Кроме какао, где теобромин (1,5 %) содержится вместе с кофеином, он находится также в небольших количествах в орехах кола и в некоторых видах падубовых.
Свойства
Теобромин представляет собой белый кристаллический порошок слегка горького вкуса, не разлагается на воздухе и при 100 °C; при 250 °C начинает чернеть и при 290—295 °C возгорается; плавится при 329—330 °C. Нерастворим в лигроине, немного растворим в воде (1 ч. при 17 °C в 1600 ч. воды) и ещё менее — в спирте, эфире, бензоле и хлороформе (при 20 °C 100 см³ абсол. спирта растворяют 0,007 г теобромина; эфира — 0,004 г, бензола — 0,0015 г, хлороформа — 0,025 г).
При обработке теобромина хлорной водой или соляной кислотой и хлоратом калия получается метилаллоксан, метилмочевина и метилпарабановая кислота; в последнем случае — вместе с апотеобромином. Хромовая смесь, так же как и крепкая азотная кислота, выделяют из теобромина сначала амалиновую кислоту, а потом — углекислоту, метиламин и метилпарабановую кислоту:
- C7H8N4О2 + 3H2 О → СО 2 + 2NH2(CH3) + C4H4N2О4.
При нагревании с крепкой соляной кислотой или с баритовой водой теобромин распадается на углекислоту, аммиак, метиламин, саркозин и муравьиную кислоту:
- C7H8N4О2 + 6H2О → 2СО 2 + 2NH3 + NH2(CH3) + C3H7NO2 + CH2О2.
Подвергнутый действию электрического тока, теобромин даёт вещество состава C6H8N2О8 (Rochleder и Hlasiwetz).
Теобромин может быть переведён в кофеин или нагреванием до 100 °C с йодистым метилом, едким калием и спиртом, или осаждением серебряной соли теобромина йодистым метилом.
Для количественного определения теобромина поступают так: 10 г порошка какао кипятят 20 мин. в 120 см³ 5%-й серной кислоты; отфильтрованный раствор разлагают при нагревании избытком фосфорно-молибденового натра и оставляют стоять сутки; потом фильтруют, промывают осадок 5%-й серной кислотой, обрабатывают его баритом, удаляют избыток барита осаждением углекислотой, выпаривают досуха и извлекают хлороформом. В сгущённом хлороформенном растворе находятся теобромин и кофеин. Чтобы выделить теобромин, растворяют полученный твёрдый остаток в воде, содержащей аммиак, и при кипячении осаждают избытком титрованного раствора азотнокислого серебра: при этом осаждается только теоброминовое серебро; избыток взятого азотнокислого серебра определяется в фильтрате посредством роданистого аммония.
Теобромин является слабым основанием; он соединяется и с кислотами, и с основаниями. С кислотами он даёт ряд хорошо кристаллизующихся, но непрочных солей, разлагающихся от кипячения в воде или спирте. Из металлических производных наиболее важно теоброминовое серебро C7H7N4О2Ag, с помощью которого устанавливается связь теобромина с кофеином и ксантином. Оно получается так: аммиачный раствор теобромина осаждают азотнокислым серебром и полученный студенистый осадок растворяют в горячем аммиаке; после удаления аммиака кипячением теоброминовое серебро выпадает в виде зернисто-кристаллического осадка. Натриевая соль теобромина вместе с салициловым натром представляет собой употребительное лекарство — диуретин.
Биологическая активность
Концентрация кофеина в плазме крови потребителей кофе составляет 2–10 мг/л. Несмотря на выраженную межиндивидуальную вариабельность, в исследованиях in vivo (на здоровых добровольцах мужского пола в возрасте 19–21 года) плазменный клиренс кофеина (2,1 (мл/мин) × кг) превышает аналогичный показатель для теобромина (1,2 (мл/мин) × кг). Как следствие, период полувыведения теобромина из плазмы крови (7,2 ч) длительнее, чем у кофеина (4,1 ч), что приводит к менее выраженными побочным эффектам[3]. Вещество признано мягким стимулятором, не вызывающим зависимости, часто наблюдаемой при употреблении кофеина. В процессе метаболизма примерно 15 % кофеина преобразуется в теобромин вследствие утраты метильных групп[2].
Терапевтический потенциал теобромина обусловлен его способностью действовать как неселективный антагонист аденозиновых рецепторов (A1, A2A, A2B, A3). Блокируя эти рецепторы, вещество модулирует внутриклеточные сигнальные пути и уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Поскольку данные сигнальные механизмы вовлечены в патогенез сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых и неврологических нарушений, регуляция активности аденозиновых рецепторов посредством теобромина рассматривается как перспективный метод лечения заболеваний, связанных с образом жизни[2].
Теобромин является конкурентным неселективным ингибитором фосфодиэстераз (ФДЭ). Это ингибирование нарушает гидролиз внутриклеточных вторичных посредников, а именно циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ[2].
Теобромин нарушает активность поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1). PARP-1 — ядерный фермент, выполняющий важнейшие функции в репарации ДНК и процессах, связанных с иммунной системой, включая регуляцию транскрипции генов в дендритных клетках, макрофагах и лимфоцитах. Ингибирование PARP-1 теобромином может лежать в основе его иммуномодулирующих эффектов[2].
Нейропротекторные свойства и влияние на когнитивные функции
Теобромин обладает выраженным нейропротекторным потенциалом, способствуя защите нейронов от повреждений и улучшению когнитивных функций, включая регуляторные процессы и моторную память. Благодаря низкой частоте побочных эффектов при соблюдении терапевтических дозировок, данное соединение и его производные рассматриваются как перспективные средства для профилактики церебральных нарушений[2].
Наблюдательные исследования указывают на корреляцию между потреблением теобромина и сохранением когнитивной продуктивности. В частности, отмечен потенциал вещества в предотвращении возрастного снижения когнитивных функций у мужчин. Тем не менее, доказательная база на данный момент опирается преимущественно на эксперименты in vivo (на животных моделях), тогда как объем клинических данных остается ограниченным. Также существуют единичные сообщения о возможной ассоциации теобромина с депрессивными состояниями, что требует дополнительного изучения[2].
Влияние на иммунную систему
Теобромин оказывает иммуномодулирующее воздействие, механизмы которого изучаются преимущественно на клеточном уровне. В экспериментах с макрофагами вещество усиливает выработку медиаторов воспаления. Данный процесс реализуется через активацию сигнальных путей p38, JNK и NF-κB. Вследствие этого повышается экспрессия iNOS и уровень оксида азота (NO), а также возрастает экспрессия COX-2, что ведет к увеличению продукции простагландина E2[2].
Иной эффект наблюдается в исследованиях на хондроцитах, где теобромин демонстрирует противовоспалительную активность. Вещество ингибирует интерлейкин-1β (IL-1β), главным образом за счет снижения уровня матриксных металлопротеиназ (MMPs), что способствует уменьшению воспалительной реакции[2].
В исследованиях in vivo на животных моделях диетическое потребление теобромина приводило к снижению системной и кишечной концентрации иммуноглобулина G (IgG). Кроме того, фиксировались изменения в составе лимфоцитов в тимусе, мезентериальных лимфатических узлах и селезенке. Полученные данные создают основу для оценки терапевтического потенциала вещества при лечении заболеваний, ассоциированных с воспалением[2].
Влияние на массу тела и жировую ткань
Теобромин стимулирует липолиз и термогенез в бурой жировой ткани, а также индуцирует трансформацию белых адипоцитов в бежевые. Механизм действия включает ингибирование PDE-4, повышение уровня цАМФ и экспрессию термогенных маркеров (UCP1, PGC-1α). В исследованиях in vitro вещество подавляет адипогенез и накопление липидов путем снижения экспрессии PPARγ и C/EBPα, а также модуляции сигнальных путей AMPK, ERK и JNK[2].
Влияние на дислипидемию и печень
В исследованиях in vivo на моделях НАЖБП теобромин демонстрирует гепатопротекторный эффект и способствует снижению массы тела, предположительно за счет ингибирования сигнального пути mTOR. Клинические данные о коррекции дислипидемии противоречивы: в ряде случаев отмечено повышение уровня ЛПВП, однако влияние на отток холестерина и экспрессию генов липидного обмена не подтверждено[2].
Профилактика нефролитиаза
Вещество ингибирует кристаллизацию мочевой кислоты, образуя с уратами водорастворимые комплексы. Моделирование подтверждает способность теобромина снижать агрегацию кристаллов. В клиническом исследовании комбинированная терапия с цитратами показала тенденцию к снижению риска камнеобразования, однако статистически значимые различия по сравнению с монотерапией цитратами не были достигнуты[2].
Лечение кашля
Теобромин реализует противокашлевой эффект через периферические механизмы, подавляя деполяризацию сенсорных нервов. В исследованиях in vivo подтверждено дозозависимое ингибирование кашлевого рефлекса. Однако в клинических испытаниях III фазы вещество не продемонстрировал клинически значимого превосходства над плацебо в улучшении качества жизни пациентов с персистирующим кашлем[2].
Прочие эффекты и безопасность
Получены данные о способности теобромина повышать микротвердость зубной эмали и стимулировать остеогенную дифференцировку стволовых клеток in vitro. Вследствие свободного проникновения через плацентарный барьер и замедленного метаболизма у плода и новорожденных, потребление вещества в периоды беременности и лактации требует ограничения из-за риска кумуляции[2].
Применение
В медицине препарат теобромин применяется для лечения бронхолёгочных заболеваний[источник не указан 2232 дня]. Также используют двойную соль теобромина с салициловокислым натрием, известную под названием диуретин.
Экспериментальные исследования[6] показали, что теобромин, столь близкий по химическому составу к кофеину, имеет с последним аналогичное действие, вызывая в терапевтических дозах возбуждение сердечной мышцы и увеличивая количество мочи путём раздражения почечного эпителия.
На сегодняшний день теобромин применяется в зубных пастах для обеспечения реминерализации эмали. Он увеличивает твёрдость эмали, что, теоретически, увеличивает устойчивость в отношении кариеса[7][8].
Получение
Для добывания теобромина в чистом виде употребляются либо растёртые семена какао, освобождённые от жира, или спадающая на шоколадных фабриках пыль какао. Какао-массу кипятят с разведённой серной кислотой до тех пор, пока большая часть крахмала не превратится в сахар, затем прибавляют почти до полной нейтрализации углекислую окись свинца, фильтруют и промывают осадок, предварительно удалив сахар брожением; фильтрат сгущают, осевшую бурую массу растворяют в горячей азотной кислоте, осадок свинца отфильтровывается, и теобромин из азотнокислого раствора осаждается аммиаком[9].
Отравление теобромином
Количество теобромина в шоколаде слишком мало́ для отравления человека. Чтобы вызвать интоксикацию, его концентрация должна достигнуть минимум 1000 мг на килограмм массы тела. В 100 г молочного шоколада содержится 150—220 мг теобромина. Таким образом, отравление человека массой 80 кг наступит при съедании около 40 кг молочного шоколада.
Однако животные, у которых метаболизация теобромина происходит медленнее, вполне могут отравиться шоколадом. Наиболее частыми жертвами отравления становятся собаки, с возможным летальным исходом (средняя летальная доза для них составляет 300 мг/кг). Кошки (и особенно котята) ещё более чувствительны к теобромину (средняя летальная доза — 200 мг/кг). Известны случаи гибели медведей от приманки охотников[10].
Примечания
- ↑Иванец Н.Н., Наркология : национальное руководство / Под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с. - ISBN 978-5-9704-0887-2 С.162
- 123456789101112131415Mengjuan Zhang, Haifeng Zhang, Lu Jia, Yi Zhang, Runwen Qin, Shihua Xu, Yingwu Mei. Health benefits and mechanisms of theobromine // Journal of Functional Foods. — 2024-04-01. — Т. 115. — С. 106126. — ISSN1756-4646. — doi:10.1016/j.jff.2024.106126.
- 12Rafael Franco, Ainhoa Oñatibia-Astibia, Eva Martínez-Pinilla. Health Benefits of Methylxanthines in Cacao and Chocolate (англ.) // Nutrients. — 2013-10-18. — Vol. 5, iss. 10. — P. 4159–4173. — ISSN2072-6643. — doi:10.3390/nu5104159.
- ↑Woskresensky, A. Über das Theobromin // Liebigs Annalen der Chemie und Pharmacie. — 1842. — Т. 41. — P. 125—127. Архивировано 10 июня 2016 года.
- ↑нем. Ueber Zusammensetzung des Theobromins und einiger seiner Verbindungen
- ↑Baggott MJ, Childs E, Hart AB, de Bruin E, Palmer AA, Wilkinson JE, de Wit H. Psychopharmacology of theobromine in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2013 Jul;228(1):109-18. Дата обращения: 16 декабря 2025.
- ↑Smit, H. J. (2011). "Theobromine and the pharmacology of cocoa". Handbook of experimental pharmacology (200): 218. doi:10.1007/978-3-642-13443-2. PMID 20859797Архивная копия от 8 февраля 2017 на Wayback Machine.
- ↑Kargul B., Özcan M., Peker S., Nakamoto T., Simmons W. B., Falster A. U. (2012). "Evaluation of human enamel surfaces treated with theobromine: a pilot study"Архивная копия от 8 февраля 2017 на Wayback Machine. Oral Health & Preventive Dentistry. 10 (3): 275–82. PMID 23094271Архивная копия от 8 февраля 2017 на Wayback Machine.
- ↑ЭСБЕ/Теобромин — Викитека. Дата обращения: 16 ноября 2020. Архивировано 10 февраля 2022 года.
- ↑ТАСС: Происшествия — В США четыре медведя погибли, отравившись шоколадомАрхивная копия от 23 января 2015 на Wayback Machine.
Литература
- Теобромин // Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона : в 86 т. (82 т. и 4 доп.). — СПб., 1890—1907.
